Com a recente morte do pai e a mudança de vizinhança, Miles Morales não está passando uma boa fase. Para complicar mais a sua vida, ainda em adaptação com seus novos poderes, o Homem-Aranha terá de se ver com a força policial, fato que o leva a questionar a sua identidade como super-herói. A situação torna-se ainda mais conturbada quando o Abutre escapa da prisão, contando com a ajuda de sua sobrinha e cúmplice no crime, Starling. Juntos, os vilões alados vão infectar Nova York com uma epidemia de nanorrobôs que arrasa toda a cidade. Ao lado de seu mentor Peter Parker, Miles Morales enfrentará a terrível ameaça que não poupou sequer sua mãe. Serão os Homens-Aranha capazes de vencer a batalha contra as ferozes aves gigantes?